COVID-19 : sommes-nous vraiment rendus à la fluvoxamine ?

Cet antidépresseur suscite beaucoup d’intérêt, mais soulève aussi bien des questions. Le Dr Alain Vadeboncoeur explique donc en détail ce que les données scientifiques actuelles disent à propos de l’efficacité de ce médicament dans le traitement de la COVID-19.

Photo : Daphné Caron pour L’actualité

L’auteur est urgentologue, ex-chef du département de médecine d’urgence de l’Institut de cardiologie de Montréal. Professeur titulaire à l’Université de Montréal, il enseigne et participe à des recherches en médecine d’urgence et sur le système de santé.

S’il est exact qu’un antidépresseur serait parfois utile en cette période difficile, je ne suis pas sûr qu’on imaginait sauver des hospitalisations pour la COVID-19 avec ce genre de molécule. Pourtant, on parle beaucoup de la fluvoxamine ces jours-ci, un antidépresseur comptant au sein des plus utilisés actuellement. Mais a-t-elle sa place parmi les médicaments pertinents pour lutter contre la COVID-19 ? Examinons de quoi il en retourne.

On peut d’abord à bon droit se demander d’où vient cette curieuse idée. De simples observations, quand on a constaté que certains patients infectés par le virus de la COVID-19 s’en tiraient mieux lorsqu’ils recevaient de la fluvoxamine. Une petite lumière s’est sûrement allumée dans le cerveau de cliniciens ou de chercheurs.

Mais pourquoi un antidépresseur aurait-il le moindre intérêt contre la COVID-19 ? Différentes hypothèses ont été évoquées, notamment celle d’un effet anti-inflammatoire en lien avec une action sur la sérotonine pulmonaire. On n’a aucune certitude de ce côté-là, mais comme la science ne comprend pas toujours les mécanismes d’action de médicaments qui sont pourtant prescrits quotidiennement, cela justifiait de conduire des études pour vérifier l’efficacité réelle de la fluvoxamine.

S’en sont suivi plusieurs recherches dites rétrospectives (en regardant vers le passé) où l’on a examiné si des gens qui prenaient de la fluvoxamine avaient été moins hospitalisés que ceux qui n’en consommaient pas. Comme il semblait que oui, selon certaines études, on est passé à des analyses prospectives (planifiée et recrutant de nouveaux patients à cette fin) pour tester l’efficacité de la fluvoxamine de manière systématique, notamment par des études avec contrôle placebo et répartition au hasard des patients, comme celle réalisée avec le Paxlovid, dont j’ai récemment parlé.

Trois études phares

En novembre 2020, une première de ces études, COVID-STOP1, a ouvert les yeux : la fluvoxamine pourrait prévenir la détérioration clinique chez les patients adultes atteints de COVID-19. Comme la taille de son échantillon était minime, l’étude a surtout servi à encourager la réalisation d’essais plus costauds.

Une seconde étude d’envergure (COVID-STOP2) a donc été menée peu après. Mais ses résultats décevants ont conduit à une interruption pour futilité. Une analyse intérimaire a en effet montré que poursuivre n’aurait pas changé le résultat, non significatif :on n’observait aucune différence entre les patients traités avec la fluvoxamine ou le placebo, après 547 patients inclus. Déception.

Mais la plus large de ces études, l’essai TOGETHER, tout juste publié en janvier 2022 dans le Lancet, a réussi à montrer des résultats nettement plus intéressants que COVID-STOP2, puisque la somme des séjours à l’urgence de plus de 6 heures et des d’hospitalisations est passée de 16 % à 11 % entre le groupe placebo et le groupe recevant la fluvoxamine. Une critique qu’on a pu faire, c’est de placer sur le même pied des séjours à l’urgence prolongés et des hospitalisations.

Cette amélioration relative de 32 % se retrouvait dans plusieurs sous-groupes étudiés, tandis que les effets secondaires étaient comparables. Bref, de meilleures nouvelles. Les décès diminuaient aussi de 25 dans le groupe placebo à 17 dans le groupe traité, une différence toutefois jugée non significative.

Fait intéressant, cette étude portait aussi sur plusieurs autres traitements. Mais ni l’hydroxychloroquine (bien connu, poussé depuis 2020 par le professeur Didier Raoult), ni le lopinavir-ritonavir (un antiviral), ni la metformine (un médicament pour le diabète), ni l’ivermectine (qui fait l’objet de controverses depuis plus d’un an) n’ont montré de résultats significatifs dans cette étude.

Et des données toutes fraiches

On retrouve donc jusqu’ici des données contradictoires : certaines études préliminaires permettant de soulever des hypothèses ; une première étude intéressante, mais de taille insuffisante ; une deuxième étude de large envergure, mais négative ; enfin, une troisième étude prometteuse, avec un effet sur les risques d’hospitalisation. Que fait-on devant l’incertitude ? Une option est de réaliser une méta-analyse.

Et… justement, une toute nouvelle méta-analyse, réalisée par le chercheur montréalais Tood C. Lee et ses collègues, vient d’être publiée à ce sujet. Notons toutefois qu’elle n’a pas encore été révisée par des pairs, il s’agit donc d’une prépublication, proposée par une équipe de recherche fiable qui produit habituellement de solides résultats.

Cette méta-analyse regroupe les trois études de qualité (COVID-STOP1, COVID-STOP2 et TOGETHER) où la fluvoxamine a été administrée à des patients ayant des facteurs de risque pour prévenir l’hospitalisation. Pour COVID-STOP2, comme l’étude n’a pas été publiée, les données de base ont été obtenues directement des auteurs de l’étude. Pour l’essai TOGETHER, qui regroupait dans ses résultats des séjours à l’urgence de plus de 6 heures et des hospitalisations, les auteurs de la méta-analyse ont décidé d’exclure les séjours de moins de 24 heures pour ne garder que les plus significatifs.

Une méta-analyse

La réalisation d’une méta-analyse de qualité est complexe et demande le respect d’un grand nombre de paramètres. Il ne s’agit pas juste de faire la moyenne entre les résultats des différentes études, comme le font à tort certains partisans de l’ivermectine. 

La conclusion d’une méta-analyse s’exprime souvent sous la forme d’un schéma, un graphique en forêt (plus connu sous le nom anglais de Forest plot), qui permet de voir si les résultats sont statistiquement significatifs, et d’un chiffre, le risque relatif (ou risk ratio), qui dans ce cas est de 0,75 (soit 75 %). Cela signifie que le risque d’hospitalisation pour un patient fluvoxamine est de 0,75 fois le risque pour un patient qui a pris le placebo. Autrement dit, la fluvoxamine abaisserait le risque d’hospitalisation de 25 %. 

Ce graphique en forêt tiré de la méta-analyse  représente chaque étude par un point, avec un trait dont la longueur indique l’intervalle de confiance des résultats. La position du point indique comment le médicament se compare au placebo. Le losange au bas représente l’ensemble des données. Source: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.17.21268008v1

Ça vaut la peine ?

Dans la vraie vie, à quoi cela correspond-il ? Dans le groupe contrôle, le taux d’hospitalisation était d’environ 11 %, soit 11 personnes sur 100 patients COVID-19. Dans le groupe ayant reçu le fluvoxamine, ce taux d’hospitalisation était de 8,1 %, donc 8 sur 100 environ. Il y a donc un gain absolu d’environ 3 %.

Ce qui veut dire aussi qu’on évitera environ 3 hospitalisations pour 100 patients traités. Ou encore que si l’on traite environ 35 patients, on évitera une hospitalisation. Cela vous semble peu, mais c’est tout de même un assez bon résultat. Par contre, ces chiffres doivent être pris avec un grain de sel: il s’agissait de patients non-vaccinés, infectés avant l’arrivée d’Omicron et avec un taux d’hospitalisation bien plus élevé que les 2,5% à 3% constatés actuellement. Il faudrait donc en traiter beaucoup plus pour sauver une hospitalisation.

L’antiviral Paxlovid, lui, réduit les hospitalisations de 89 % selon l’étude clinique qui a mené à son approbation. Même si l’on ne peut pas vraiment comparer des médicaments qui n’ont pas été étudiés l’un contre l’autre dans une même recherche, il semble donc plus intéressant que la fluvoxamine avec son 25 % de diminution du risque relatif. Si je vous prescrivais un antibiotique pour pneumonie qui vous évitera l’hospitalisation plus de trois fois mieux que l’autre, vous préféreriez sûrement obtenir celui qui fonctionne le mieux.

Ce qui joue toutefois contre le Paxlovid, c’est (pour l’instant) le manque de disponibilité et le coût, de même que des réserves liées à la nature même de l’étude et à l’absence de publication des résultats, bémols que j’ai abordés récemment en détail.

J’avais alors calculé que pour éviter une hospitalisation, une dépense de 16 000 $ devrait être envisagée. La fluvoxamine semble certes moins efficace au niveau individuel, mais elle pourrait coûter 10 ou 20 fois moins cher pour éviter une hospitalisation.

Et la suite

Comme on l’a vu, les données portant sur l’efficacité de la fluvoxamine sont limitées. Rien de bien solide, alors qu’on attend avec impatience les résultats d’autres études en cours, soit COVIDOUT et ACTIV-6.

Si l’on se fie à la méta-analyse prépubliée, on peut conclure à une certaine efficacité de la fluvoxamine pour prévenir l’hospitalisation (et donc les formes graves) de la COVID-19. Le coût est bien moindre que pour le Paxlovid et la disponibilité est assurée, mais son effet est relativement limité. Ce qui semble avoir été suffisant pour pousser l’Ontario (seule province canadienne à l’avoir fait) à le proposer comme option.

Au Québec, c’est l’Institut national d’excellence en santé et services sociaux, l’INESSS, qui devrait se prononcer sur la pertinence d’ajouter la fluvoxamine à l’arsenal anti-COVID. Pour l’instant, son intéressante veille des traitements efficaces ne comprend pas (encore ?) ce médicament. Pour ma part, j’attendrais sagement les conclusions de l’INESSS. Je suis plate de même.

Les commentaires sont fermés.

Merci de nous informer de ces recherches et de nous aider à les comprendre. Je suis bien heureuse qu’il y ait quelques voix comme la vôtre dans les médias au Québec.

Merci, Docteur Vadeboncoeur, d’avoir tenu votre promesse de vous documenter sur la fluvoxamine !

Je suis entièrement d’accord avec votre analyse et vos conclusions : on ne peut pas faire autrement quand l’analyse se base sur des données scientifiques !

Peut-être pourrait-on suggérer d’utiliser la fluvoxamine si Paxlovid n’est pas disponible. On verra ce que l’INESS décidera…

Merci à vous. J’ai comme l’impression que c’est ce à quoi pourrait ressembler la recommandation. À défaut de l’autre. Bonne soirée!

J’ajouterais que, pour que le traitement à la fluvoxamine soit efficace, il faut avoir pris plus de 80% des doses prescrites. Ces dernières sont souvent mal tolérées vu la forte dose 4X la dose usuelle) qui doit être prise. J’ai lu qu’il y avait eu beaucoup d’abandons de traitement à cause des effets secondaires.

On pourrait le penser, mais quand on regarde la revue des effets secondaires, ils étaient plutôt comparables à ceux du placebo. Merci de commentaire.

Merci pour cet article qui outre nous informer sur ce médicament nous fait traverser des étapes de recherche et des indicateurs pour valider une prise de décision. Il serait tellement important que plus de personnes soient initiées à la recherche scientifique pour mieux comprendre comment s’exerce le jugement dans le choix d’un traitement. Certains porteraient moins de sentiment de complot.

Merci! C’est un peu le but quand j’écris ce genre de texte. Montrer non seulement les résultats, mais le processus, afin que cette information aussi puisse faire un bout de chemin. Bonne soirée!

Cher Dr Vadeboncoeur, Très intéressante analyse et bien documentée de la fluvoxamine pour prévenir l’hospitalisation de malades de la COVID-19. J’ignore où vous trouvez le temps de bien faire toutes ces choses. Vous avez sans aucun doute, comme beaucoup de médecins que je connais, une grande capacité de travail et une certaine passion, pour ne pas dire une passion certaine pour la médecine et la science.

Il reste à attendre sagement la décision de L’INESSS, mais je reste curieux de comprendre le mécanisme d’action d’un antidépresseur sur une infection virale. Pas évident??? Mais les chiffres parlent…

Scientifiquement vôtre

Claude COULOMBE

Bonjour M. Vadeboncoeur! Comment allez-vous?

Suggestion de texte:

Comment le stéthoscope traverse-t-il la pandémie? À quelle fréquence quotidienne est-il désinfecté?

Le stéthoscope est-il le symbole du complexe Marcus Welby?

Êtes-vous un médaillé du stéthoscope? L’instrument est-il vraiment à sa place dans le cou des médecins et des super infirmières ou ne sert–il qu’à précéder la bonne réputation de celui ou celle qui le porte?

mjh