Enfin une pilule contre la COVID-19 ?

Merck vient de demander à la Food and Drug Administration d’approuver son antiviral appelé molnupiravir. Voici ce que l’on sait sur l’efficacité et les risques potentiels de ce traitement très coûteux.

Merck / Montage L'actualité

Ce qu’il faut retenir

– L’efficacité de ce nouveau médicament n’est pas encore prouvée, puisque Merck a présenté des résultats partiels et non vérifiés par des scientifiques indépendants.

– À quelques exceptions près, les médicaments antiviraux ont une efficacité limitée. Nombre d’entre eux, comme celui qui est proposé, ne fonctionnent que s’ils sont pris dans les premiers jours de l’infection. Le temps d’attente pour passer un test et voir un médecin fait qu’il est souvent trop tard. 

– La molécule utilisée par Merck, le molnupiravir, n’est peut-être pas sans risques. Déjà étudiée dans d’autres contextes, elle est soupçonnée d’avoir un effet mutagène, ce qui fait craindre l’apparition éventuelle de cancers.

– Les vaccins sont plus efficaces et moins coûteux. Au prix de 900 dollars par personne, ce nouveau traitement n’est peut-être pas la meilleure affectation des fonds publics, même dans les pays pauvres où il serait moins cher. 

Le molnupiravir fait couler beaucoup d’encre ces jours-ci, car ce médicament au nom imprononçable pourrait bien devenir le premier à prendre chez soi, sous forme de comprimé, pour diminuer les risques d’être hospitalisé à cause de la COVID ou d’en mourir. Le seul autre antiviral autorisé à l’heure actuelle est le remdésivir, qui doit être donné par intraveineuse. Il est réservé aux patients hospitalisés en raison d’une pneumonie due à la COVID et qui reçoivent de l’oxygène. Il ne fait que réduire la durée des symptômes, et non le risque de décès. 

La société pharmaceutique Merck, qui a mis au point le molnupiravir avec des chercheurs américains, a le tour de faire monter les attentes : le 1er octobre, elle a annoncé par communiqué qu’elle coupait court à son essai clinique tant les résultats sont positifs et qu’elle demanderait bientôt une autorisation d’urgence à la FDA, ce qu’elle a fait — et déclaré dans un autre communiqué — le 11 octobre. Mais à quel point ce médicament va-t-il changer le cours de la pandémie ? Voici ce qu’il faut savoir.

Des résultats très prometteurs ?

Les résultats présentés par Merck sont de très bon augure… mais ils n’ont pas été publiés ni critiqués par d’autres chercheurs. Il nous manque donc des détails importants sur la méthodologie de l’étude et les données recueillies. Comme ce fut le cas pour d’autres essais de molécules annoncés par communiqué — la colchicine, par exemple —, les promesses pourraient se dégonfler passablement une fois ces détails connus, avec au bout du compte une utilisation très limitée. Il faut aussi bien comprendre que, pour l’instant, l’efficacité dont fait part Merck ne vaut que dans des conditions bien particulières.

Selon l’entreprise, les résultats intérimaires ont été compilés auprès des 775 premières personnes qui ont participé à son étude de phase 3, baptisée MOVe-OUT, menée à 170 endroits dans 23 pays. Les sujets retenus présentaient des symptômes d’une COVID « légère ou modérée ». Ils n’avaient jamais été infectés auparavant et ils n’étaient pas vaccinés. Ils devaient avoir reçu un résultat positif à un test de COVID par PCR moins de cinq jours plus tôt, et avoir au moins un facteur de risque de développer une COVID grave. On ne sait pas exactement quels facteurs de risque ont été considérés, sinon que cela inclut l’obésité, un âge supérieur à 60 ans, le diabète ou une maladie cardiaque.

Au fur et à mesure de leur recrutement, les cobayes ont été randomisés en deux groupes : l’un recevant deux comprimés de molnupiravir quotidiennement pendant cinq jours, et l’autre prenant un placébo. L’efficacité a été calculée 29 jours après le début du traitement. À ce moment-là, 28 des 385 personnes (soit 7,27 %) qui avaient pris l’antiviral avaient été hospitalisées, sans qu’il y ait de décès dans ce groupe. Parmi les 377 sujets ayant reçu le placébo, 53 avaient été hospitalisés (soit 14,06 %), dont 8 sont décédés. 

La prise du médicament diviserait donc quasiment par deux les risques d’hospitalisation. La société pharmaceutique signale que cette efficacité ne dépend pas du temps écoulé entre le diagnostic et le début du traitement, au maximum cinq jours plus tard, ni du type de facteur de risque. Mais c’est pour ce genre de détail qu’il faudra voir les analyses statistiques, pour s’assurer qu’il y avait assez de participants dans chaque situation pour que les résultats soient significatifs.

Chose certaine, cette étude ne permet pas de savoir si le médicament change quelque chose pour les gens qui n’ont aucun facteur de risque, ceux qui le prendraient plus tardivement, ceux dont la maladie serait déjà considérée comme grave au moment où le traitement est entrepris, ou encore pour les personnes déjà immunisées complètement ou en partie par un vaccin ou une infection passée, ou pour les enfants et les femmes enceintes, qui n’étaient pas inclus dans l’étude.

Mine de rien, cela réduit passablement la portée de son utilisation pour l’instant, même si d’autres recherches mèneraient éventuellement à en élargir les usages.

Preuve que le diable est dans les détails, le 8 octobre, d’après des informations recueillies par Reuters, deux fabricants indiens d’une version générique de ce médicament expérimental auraient demandé aux autorités de mettre fin prématurément à leurs essais pour le traitement des personnes atteintes d’une COVID « modérée », ne lui ayant trouvé aucune efficacité. Selon les explications apportées par Merck, cela viendrait d’une différence de définition de la COVID modérée. En Inde, cet état inclurait une saturation du sang en oxygène aussi basse que 90 %, alors qu’aux États-Unis, on situe la limite entre COVID modérée et grave à 94 % de saturation. En avril, Merck avait pour sa part mis fin à son essai du molnupiravir sur les patients hospitalisés, puisque aucun bénéfice n’avait été observé dans ce groupe dans la phase précédente des essais.

Gardons aussi à l’esprit que les antiviraux sont une invention beaucoup plus récente que les antibiotiques et qu’ils peuvent réserver bien des surprises. Jusqu’à présent, très peu d’entre eux se sont montrés très efficaces, à l’exception de ceux mis au point contre le VIH et l’hépatite C. Des antiviraux sont également utilisés contre des virus de la famille de l’herpès, comme celui qui donne le zona. Généralement, ils permettent de réduire la durée de la maladie ou d’en amoindrir les symptômes, surtout quand ils sont pris dès que survient l’infection. 

Au début de la pandémie, le remdésivir de Gilead avait été présenté comme un remède très prometteur… jusqu’à ce que le vaste essai clinique Solidarity montre qu’il ne diminue ni la mortalité ni le risque de devoir être intubé. Le recours aux antiviraux contre la grippe, tels que l’oseltamivir (connu sous son nom commercial de Tamiflu), a lui aussi été resserré il y a quelques années, après que des études ont démontré qu’il apporte un bénéfice très limité à la plupart des gens, raccourcissant d’un jour seulement la durée des symptômes. D’autres antiviraux contre la grippe ne sont plus utilisés, car le virus est devenu résistant.

Quels risques ?

D’après ce qu’affirme Merck dans son communiqué, les patients qui ont reçu le médicament pendant l’étude n’auraient pas subi plus d’effets nocifs, ou des effets différents, que ceux à qui l’on a administré le placébo. Dans ce dernier groupe, 3,4 % des cobayes ont dû arrêter le traitement à cause de problèmes de santé, contre 1,3 % de ceux ayant pris l’antiviral.

Comme le remdésivir, le molnupiravir agit sur une enzyme, l’ARN polymérase, que le virus utilise pour se répliquer. Mais il n’agit pas de la même manière. Alors que le remdésivir bloque la réplication du virus en coupant l’ARN polymérase en des endroits stratégiques, le molnupiravir introduit des mutations dans l’ARN du virus, qui finissent par lui être fatales. 

Ce mécanisme permettrait à l’antiviral de ne pas créer de résistance chez les virus. Mais certains chercheurs craignent que ce pouvoir mutagène puisse entraîner des mutations dans l’ADN de nos propres cellules, qui pourraient être à l’origine de cancers ou de malformations congénitales. Cependant, ce qui est théoriquement possible en laboratoire ne se concrétise pas forcément, puisque les effets du médicament dépendent de la dose utilisée et de la durée du traitement.

La formule de la molécule de molnupiravir est connue depuis 40 ans sous d’autres noms, et plusieurs chercheurs ont déjà relevé son potentiel mutagène par le passé. Pour cette raison, au printemps 2020, l’immunologiste Rick Bright, ancien patron de la Biomedical Advanced Research and Development Authority qui a financé en partie la mise au point de ce médicament, a été démis de ses fonctions après s’être opposé à ce que le gouvernement américain investisse des centaines de millions de dollars dans cette substance potentiellement mutagène, selon une enquête menée par le magazine Science

En mai 2021, un groupe de chercheurs de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill a aussi publié une étude qui conclut au potentiel mutagène du molnupiravir. Les résultats et la méthodologie ont été contestés peu après par George Painter et des chercheurs de Merck, dont la réplique a à son tour été remise en question par les auteurs de l’étude.

Dans son communiqué, Merck ne dit rien du potentiel mutagène de son médicament. Par contre, le protocole de son essai exigeait des cobayes qu’ils n’aient aucune relation sexuelle non protégée pendant la durée du traitement et au cours des quatre jours suivants, et que les femmes passent un test de grossesse pour qu’on soit certain qu’elles n’étaient pas enceintes. Ces précautions ont permis d’éviter que le médicament puisse toucher un embryon en formation. 

Les autorités vont devoir examiner sérieusement ce risque avant de donner éventuellement leur approbation à ce médicament, et le suivi postcommercialisation devra être serré. 

Quels usages éthiques ?

Dès juin dernier, les États-Unis se sont engagés à acheter assez de molnupiravir pour traiter 1,7 million de personnes, si le médicament est approuvé, pour un total de 1,2 milliard de dollars américains. Le traitement reviendrait donc, en devise canadienne, à environ 900 dollars par personne. C’est très cher payé pour une efficacité largement inférieure à celle des vaccins, qui, eux, réduisent les risques de mortalité et d’hospitalisation de plus de 90 %, et ne coûtent au maximum que quelques dizaines de dollars. Précisons aussi qu’on ne sait pas si l’antiviral diminue les risques de COVID longue, ce que les vaccins semblent faire.

Merck a déjà annoncé que son médicament serait offert à un prix moindre dans les pays à faible revenu, et a déjà conclu des accords de licence avec cinq fabricants indiens de médicaments génériques, qui pourront fixer leur propre prix. Même s’il est abordable, il faudra cependant voir si ce médicament est vraiment utile, puisqu’il doit être donné dès le début de la maladie pour être efficace. Bien des gens pourraient ne pas avoir accès au traitement dans les cinq premiers jours après le déclenchement des symptômes — le temps de prendre conscience que ceux-ci sont peut-être dus à la COVID, d’aller passer un test de dépistage par PCR, d’obtenir les résultats puis la prescription du médicament. Dans certaines régions du monde, ce sera un énorme défi, et il ne faudrait pas que l’antiviral soit distribué à tort et à travers dans des situations où il risque de ne servir à rien.

Le molnupiravir pose donc de grosses questions éthiques. Va-t-on essayer de le vendre aux pays pauvres qui n’arrivent pas à avoir de vaccins, quitte à ce que cela retarde leur accès aux fioles ? Et chez nous, va-t-on, avec l’argent des contribuables, le payer aux personnes qui ne veulent pas être vaccinées ? 

Au Québec, ce sera à l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) d’en juger, et gageons que dans bien des pays, les coûts-avantages du molnupiravir vont être scrutés de près.

Cet antiviral pourrait cependant être une arme de plus dans la lutte contre la COVID s’il est utilisé à bon escient, par exemple pour des personnes qui ne peuvent pas être vaccinées pour des raisons médicales. Il faudra voir aussi s’il est efficace, et à quel point, lorsque des gens déjà vaccinés sont atteints d’une COVID modérée.

Quel avenir ?

Plusieurs autres antiviraux contre la COVID sont mis au point actuellement. Pfizer, notamment, a amorcé cet été la phase finale des essais d’une pilule destinée aux personnes qui ont contracté la COVID et qui sont susceptibles, ou non, de développer une forme grave de la maladie. Elle a aussi lancé fin septembre un autre essai pour voir si ce médicament permettrait d’empêcher la contamination des gens vivant sous le même toit qu’une personne infectée.

Il est cependant trop tôt pour savoir quel rôle joueront les antiviraux dans la pandémie, alors que les vaccins dont on dispose sont extrêmement efficaces contre les risques de maladie grave, et qu’ils diminuent aussi nettement la probabilité d’être infecté et de transmettre le virus.

Une longue histoire

La formule chimique de l’antiviral aujourd’hui appelé molnupiravir a été décrite pour la première fois dans les années 1980, quand des chercheurs s’y sont intéressés pour essayer d’empêcher la réplication du virus de la variole. 

À partir de 2013, l’équipe de George Painter de l’Emory Institute for Drug Development, aux États-Unis, a étudié à nouveau cette molécule, sous le nom de EIDD-2801, pour tenter de bloquer le virus de l’encéphalite équine du Venezuela, soupçonné de pouvoir être utilisé comme arme biologique. Le chercheur a notamment montré que cette molécule n’engendre pas de phénomène de résistance chez les virus, qui ne sont donc pas susceptibles de muter progressivement en réaction au traitement. La EIDD-2801 a ensuite été testée en laboratoire contre plusieurs virus comme la grippe ou les hépatites et contre les coronavirus SRAS-CoV-1 et MERS-CoV, et un premier essai clinique contre la grippe devait démarrer quand la pandémie a commencé. En mars 2020, la EIDD-2801 a été cédée sous licence à la société Ridgeback Biotherapeutics, qui a lancé un premier essai clinique contre le SRAS-CoV-2 au Royaume-Uni avant de s’associer avec Merck, au printemps 2021, pour les essais cliniques de phase 2 et 3 de la molécule rebaptisée molnupiravir.

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Bravo! Excellent article, à la fois pertinent et bien documenté.

Si je comprends bien, l’effet mutagène du molnupiravir est certain et avéré. En effet, les mutations induites sont à la base même du mécanisme antiviral qui bloque la réplication du virus (par mutation de l’ARN polymérase qui devient non fonctionnelle). L’effet mutagène explique également l’avantage du molnupiravir qui ne crée pas de résistance car les mutations sont aléatoires. Donc molnupiravir est mutagène, ce qui explique la démission courageuse de l’immunologiste Rick Bright.

Cela dit, il faut regarder la durée d’exposition et les dommages potentiels à l’ADN. Pour les mutations potentielles d’embryon cela semble évident, donc le molnupiravir devrait être interdit aux femmes enceintes. Maintenant, pour les autres malades, il faut mettre dans la balance le risque d’induire des cancers à cause de l’effet mutagène versus les bienfaits. Il faut évaluer les probabilités (non pas les possibilités). À première vue, le molnupiravir semble plus risqué que les vaccins.

Scientifiquement vôtre

Claude COULOMBE

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Ceux qui se demandent depuis le début de la pandémie pourquoi on mise autant sur les vaccins et si peu (c’est l’impression) sur les médicaments ont ici une partie de la réponse. Les études cliniques du premier médicament anti-Covid sont terminées un an après celles des premiers vaccins, l’efficacité est de 50% contrairement à 90% et le coût est de 10 à 20 fois plus élevé. Ajoutons que les études cliniques des vaccins ont été faites sur beaucoup plus de personnes (44 000 dans le cas de Pfizer) que les études pour ce nouveau médicament (775). Ajoutons enfin que le médicament ne ralentira pas (ou très peu) la progression de la maladie car il sera donné uniquement aux personnes déjà malades, donc contagieuses. Si on regarde froidement les chiffres, le rapport bénéfices/risques est clairement plus avantageux pour les vaccins. C’est (s’il est approuvé) un outil de plus dans la lutte contre la COVID-19, pas un substitut aux vaccins.

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