La révolution du sur-mesure

Face au cancer ou au diabète, cet enfant sera mieux armé que ses parents, promettent des chercheurs. Il aura des médicaments adaptés à ses gènes ! Poudre aux yeux ou véritable avancée scientifique ? Notre journaliste a fait enquête.

Face au cancer ou au diabète, cet enfant sera mieux armé que ses parents, promet
Photo: iStock

Pendant que, sur l’estrade, Jay Flatley allume son iPad, les 200 curieux rassemblés dans un amphithéâtre de Boston pour un congrès sur la médecine personnalisée retiennent leur souffle. Ce Californien de 58 ans, président d’Illumina (dont le siège se trouve à San Diego), s’apprête à dévoiler une application qui illustre comment, selon lui, chacun d’entre nous pourra bientôt être soigné en fonction de son propre patrimoine génétique. Avec à la clé une meilleure santé pour tous et des économies pour l’État, à mesure que cette médecine personnalisée fera disparaître nombre d’incertitudes sur les maladies et l’efficacité des traitements.

Sur sa tablette, l’application « My Genome » s’ouvre sur un anneau divisé en trois parts : « Mes maladies », « Ma réponse aux médicaments » et « Mes risques ». Jay Flatley pose son doigt sur « Mes risques », puis sur « Alzheimer ». S’affiche alors le risque qu’il a de contracter cette maladie, tel que déterminé par l’analyse de ses gènes. Un clic sur « Warfarine », dans la deuxième section, affiche son aptitude à métaboliser ce médicament anticoagulant et le dosage qui lui conviendrait. Le tout basé sur l’analyse de son génome, réalisée par l’une des machines que vend Illumina, leader mondiale des appareils de séquençage.

Avec une telle application, chargée dans une tablette élec­tro­nique ou dans un dossier de santé informatisé, chacun pourra mieux connaître ses faiblesses et recevoir des diagnostics et des traitements basés sur les particu­larités de son ADN, croit Jay Flatley.

Le coût ne sera pas un obstacle, affirme l’homme d’affaires. Alors qu’il a fallu trois milliards de dollars, 13 ans et 2 000 chercheurs pour publier une première ébauche du génome humain, en 2001, Illumina offre aujourd’hui le même service en quelques semaines… pour 9 500 dollars !

Partout dans le monde, la médecine personnalisée suscite les espoirs les plus fous, et les gouvernements y investissent des millions de dollars. Pourtant, entre les découvertes des spécialistes en génomique, les médicaments sur mesure et l’appareil utilisable par chacun d’entre nous que décrit Jay Flatley, il reste un énorme pas à franchir.

En 10 ans, la recherche en géno­mique a fait des bonds de géant. Sur les 20 000  gènes que compte l’ADN humain, 3 600 ont été liés à des troubles de santé. On con­naît environ 6 000 maladies monogéniques, causées par un tout petit défaut sur l’un ou l’autre de ces gènes. Même si chacune touche peu de personnes, des millions de gens sont concernés.

De plus, les chercheurs ont trouvé une composante génétique à d’innombrables maladies communes, comme les cancers, le diabète, des problèmes cardiovasculaires, l’obésité, l’infertilité, l’arthrite ou l’asthme. Ils ont identifié plus de 20 gènes liés à l’autisme ou à la schizophrénie et plus de 300 liés aux cancers ! Certaines mutations, qui touchent une petite partie de la population, prédisposent à un risque nettement accru d’être atteint d’une forme souvent sévère de toutes ces maladies : les 5 % de femmes porteuses du gène BRCA1, par exemple, ont 85 % de risque d’avoir un cancer du sein (souvent à un jeune âge), contre 13 % en moyenne dans la population.

Aucune de ces maladies n’est cependant strictement déterminée par nos gènes. Et la plupart des mutations, prises individuel­lement, n’ont pas d’effet notable. Ce sont les combinaisons de milliers de mutations réparties sur des centaines de gènes qui, ensem­ble et subtilement, influen­cent notre santé.

À partir de ces découvertes, les chercheurs en génomique ont inventé plus de 2 000 tests génétiques et biomarqueurs mesurant l’effet des gènes, qui pourraient être utilisés pour repérer les personnes à risque, préciser les diag­nostics ou prédire la réaction aux traitements. Ces outils feront franchir à la médecine une étape historique, croit le Dr Pavel Hamet, titulaire d’une chaire en génomique prédictive à l’Université de Montréal et spécialiste du diabète.

Avec la génomique, Pavel Hamet croit qu’on parviendra à classer les gens dans des sous-groupes en fonction de leurs gènes et à donner à chacun ce qui lui convient le mieux… « Comme on choisit la taille de ses vêtements en fonction de sa corpulence », dit-il.

La recherche en génomique cible des mécanismes biologiques commandés par des combinaisons de gènes qui, généralement, ne sont présentes que chez certaines personnes. Un test génétique ou un biomarqueur associé au médicament – un « compagnon diagnostique », dans le jargon de l’industrie – permet de prédire si le traitement a une chance d’être efficace.

Le premier succès de la médecine personnalisée remonte à 1998, avec l’Herceptin, médi­cament destiné aux femmes atteintes d’un cancer du sein qui présentent une anomalie génétique particulière, détectable par un biomarqueur. Seules 15 % des femmes atteintes de ce cancer ont la mutation et gagnent à recevoir ce traitement coûteux, commercialisé par Roche.

Roche est une des entreprises pharmaceutiques les plus avancées dans le domaine. À l’été 2011, elle a obtenu l’aval de la Food and Drug Administration américaine pour un médicament antican­céreux, le Zelboraf, et – grande pre­mière -, simultanément, l’aval pour son compagnon diagnostique. Le dossier est à l’étude au ministère de la Santé du Canada. « La moitié de nos médicaments en développement ont un tel compagnon », pré­cise Nita Arora, vice-présidente à la recherche clinique chez Roche Canada, à Mississauga.

Dans l’industrie, on espère que cette approche permettra de créer des médicaments plus efficaces. Mais aussi d’en voir moins abandonnés en cours d’élaboration ou retirés du marché à cause de leurs effets secondaires chez une minorité de patients. En 2004, Merck a ainsi perdu des milliards de dollars après avoir dû retirer le Vioxx, un anti-inflammatoire ayant causé des troubles cardiaques ou des décès chez environ 30 000 Américains, sur les 20 millions qui en prenaient. Ce qu’un biomarqueur repérant les personnes à risque pourrait permettre d’éviter.

De plus en plus de chercheurs lancent cependant des appels à la prudence. La conquête du génome n’est pas à la veille de révolutionner les soins de santé, disent-ils. Et bien des promesses faites par les lobbyistes de la génomique risquent de ne jamais se réaliser.

C’est à Villejuif, en banlieue de Paris, que je rencontre l’un des scientifiques les plus sceptiques à l’égard de la médecine personnalisée. Depuis 10 ans, le biostatisticien Serge Koscielny, chercheur à l’Institut de cancérologie Gustave Roussy, scrute à la loupe les études qui établissent des liens entre des marqueurs généti­ques et certaines maladies. Et ce qu’il a découvert n’a rien de rassurant.

« Quand on regarde en détail les statistiques qui établissent la validité des biomarqueurs, on s’aperçoit qu’il y a tellement de sources d’erreurs potentielles qu’on se demande si ces tests peuvent vraiment prédire quelque chose, dit-il. Le nombre et le profil des personnes prises en compte, la marge d’erreur, la fixation des limites entre les classes de patients… tout change subtilement d’une étude à l’autre sans que cela soit clairement justifié. Je vois beaucoup de mauvaise science, où les chercheurs ne font que tenter de confirmer ce qu’ils pensent avoir trouvé. »

Dans sa ligne de mire, entre autres, le MammaPrint, de la société néerlandaise Agendia, et l’Oncotype DX, de la californienne Genomic Health, deux biomarqueurs déjà utilisés par des milliers de médecins dans le monde pour prédire l’agressivité des cancers du sein et décider d’une chimiothérapie. « Ce n’est pas avant 2020, à l’issue d’un vaste essai clinique au hasard, qu’on saura si ces deux tests font vraiment mieux que la procédure habituelle de classification des tumeurs par les pathologistes », explique Serge Koscielny.

Le discours du chercheur fran­çais n’a évidemment pas la cote parmi ses confrères. « Et mes patrons ne m’aiment pas beaucoup », dit-il en riant. L’Institut Gustave Roussy, premier centre de traitement du cancer en Europe, s’est donné quatre ans pour mettre en pratique la médecine personnalisée. Cette année, il a lancé une campagne qui vise à récolter 10 millions d’euros en dons, pour apporter la preuve d’une meil­leure efficacité des traitements personnalisés du cancer par rapport à l’approche standard.

Pour l’instant, les faits donnent raison à Serge Koscielny. Seuls quelques tests et médicaments issus de la génomique ont atteint le stade commercial, parce que la majorité n’ont pas encore été soumis à de vastes études cliniques, portant sur des milliers de personnes. Ou parce qu’ils ont perdu leur pouvoir de prédiction ou leur efficacité quand ils ont été administrés à des gens pris au hasard, en dehors des groupes grâce auxquels ils ont été mis au point.

En février dernier, Thomas Hudson, président du Consortium international de génomique du cancer, à Toronto, signait dans le magazine Science un article en forme de mea-culpa : « Avec la baisse faramineuse du coût des technologies, on a cherché à tirer profit au plus vite des données de la génomique, sans prendre assez de temps pour vraiment comprendre ce que tout cela signifie sur le plan des mécanismes biologiques qui sous-tendent les maladies. » Avec comme conséquence que bien des biomarqueurs fournissent des résultats trompeurs, repèrent des maladies là où il n’y en a pas ou orientent les médecins vers des traitements qui fonctionnent peu ou pas.

« On a besoin d’énormément de recherche clinique pour valider ce qui a été découvert depuis 10 ans », résume le chercheur, à qui le gouvernement de l’Ontario vient d’accorder une subvention de 80 millions de dollars pour de telles études.

À l’exception du Gleevec (qui bloque le cancer pendant plusieurs années pour la majeure partie des personnes atteintes d’une forme de leucémie) et de l’Herceptin, les thérapies anticancer issues de la génomique ne font pour l’instant que prolonger de quelques mois la vie de personnes à un stade avancé de cancer, et pour un coût exorbitant.

Après l’énorme succès de l’Herceptin, il a fallu 13 ans pour que Roche parvienne à faire approuver un second médicament anticancéreux issu de la génomique. Les essais cliniques sont un casse-tête. Pour tester le Zelboraf, Roche a dû recruter trois fois plus de patients qu’à l’habitude (ça explique en partie qu’un traitement par Zelboraf coûte 9 400 dollars par mois !), puisque seul un malade sur trois, en moyenne, a dans son génome les mutations que cible ce médicament. Le prochain médicament de Roche, qui vise certaines formes d’asthme ne répondant pas aux traitements courants, ne sortira pas avant plusieurs années.

À Tampa, en Floride, le Dr William Dalton croit aussi qu’il faudra des preuves plus solides pour avancer. « Ici, on ne traite pas des gènes, mais des gens », dit-il en m’accueillant dans son bureau spacieux du Moffitt Cancer Center, en plein cœur du campus de l’Université de Floride du Sud. Depuis sa fondation, il y a 25 ans, cet hôpital privé – financé par l’État, mais surtout par de riches donateurs – est devenu l’un des plus importants centres de cancérologie de Floride.

Si le malade accepte de participer au programme « Total Cancer Care » de l’hôpital, il consent à ce que ses données personnelles soient stockées dans un système central, que ses biopsies soient étudiées et qu’on le recontacte au besoin. L’ADN de son cancer et tous les tests génétiques qu’il a subis figurent aux côtés de données plus classiques. En cinq ans, 30 000 dossiers ont été compilés, et le frigo où sont stockées les biopsies est déjà bien rempli.

« La clé de la médecine personnalisée, c’est la gestion de cette énorme masse d’information », explique William Dalton.

Il faudra investir des centaines de millions de dollars pour traiter les données génomiques et les relier aux autres renseignements médicaux afin de leur don­ner un sens. Et il faudra mieux informatiser le système de santé. « C’est un des principaux obstacles au développement de la médecine personnalisée », croit Katherine Simi­no­vitch, spécialiste des maladies auto-immunes à l’Hôpital Mount Sinai de Toronto. Même au Québec, où l’existence d’un système public de santé facilite la gestion des données, l’informatisation des dossiers est déjà un casse-tête avant même qu’on y intègre les données génétiques !

Katherine Siminovitch s’intéresse aux biomarqueurs qui permettraient de mieux diagnos­tiquer des maladies comme l’arthrite rhumatoïde. Avec huit rhumatologues du Mount Sinai et des informaticiens, la chercheuse démarre un ambitieux projet, qui vise à formater l’infor­mation génétique pour qu’elle puisse servir d’aide à la décision pour les médecins. Il y en a pour des années.

La création de tels outils et la formation des médecins font aussi partie de la stratégie que l’organisme Montréal InVivo, qui représente la grappe des industries de la santé, a imaginée pour le Québec. Pourtant, selon François Rousseau, biochimiste à l’Hôpital Saint-François d’Assise de Québec et président du consor­tium international de recherche Apogée-Net/CanGèneTest, tout cela est peut-être prématuré. « Entre la découverte d’un nouveau test de laboratoire et son utilisation en routine, il s’écoule en moyenne de 14 à 17 ans, rappelle ce médecin-chercheur. Ce n’est pas parce qu’on peut recueil­lir plein de données génétiques pour quelques dollars qu’on doit le faire ! »

Bien des tests, même très prometteurs, seront abandonnés en cours de route. C’est à la manière d’un conte que François Rousseau évoque le cas de l’hémochromatose héréditaire, maladie causée par une mutation sur un seul gène et qui engendre une accumulation de fer dans l’organisme, ce qui entraîne des cirrhoses, du diabète ou de l’arythmie cardiaque. C’est la maladie monogénique la plus courante en Occident (0,2 % des gens de race blanche en sont atteints), et son traitement est simple.

Un test, qui coûte quelques dollars seulement, a rapidement été mis au point en 1996, après la découverte du gène en cause. « Ce test avait a priori tout pour plaire », raconte François Rousseau. Jusqu’à ce qu’une compagnie d’assurances américaine le fasse passer à 44 000 de ses assurés. Résultat : sur 154 personnes porteuses de cette mutation, une seule avait la maladie ! « Nous avons calculé que pour soigner une personne, il faudrait en suivre 153 tous les cinq ans. Même si le test avait coûté moins d’un cent, le jeu n’en valait pas la chandelle », explique François Rousseau. Morale de l’histoire : valider les résultats, vérifier et revérifier peut éviter bien des investissements inutiles…

« Malheureusement, pour l’ins­tant, très peu d’études en médecine personnalisée s’appuient sur ce que les spécialistes nomment les « données probantes », c’est-à-dire obtenues au moyen d’essais au hasard et indépendants », regrette François Rousseau. C’est à cette étape qu’une bonne partie des promesses de la génomique risquent de passer à la trappe.

L’an dernier, une autre grande compagnie d’assurances américaine, Medco, a estimé de la même manière que le test génétique du métabolisme de la warfarine était rentable. Mais de nombreux cardiologues ont critiqué cette étude, et Medicare, la régie publique de santé des États-Unis, ne partage pas ses conclusions. Même si ce test représente l’une des plus grandes avancées de la médecine personnalisée à ce jour, rien n’est encore gagné.

« Si l’on commence à analyser tous les facteurs de risque génétique de la population, on risque l’explosion des coûts », reconnaît Thomas Hudson. Dans chaque génome que Jay Flatley et Illumina voudraient décoder, on trou­vera des milliers de mutations. Or, pour l’instant, la science permet très rarement de dire lesquelles sont réellement significatives. « En grillant des étapes de validation, on va faire augmenter considérablement le nom­bre de découvertes insignifiantes et on risque de déséquilibrer le système de santé », craint Béatrice Godard, chercheuse en bioéthique à l’Université de Montréal.

Dans la salle de conférences de Boston, Hank Greely ne partage pas l’optimisme des partisans de la médecine person­na­lisée. Depuis une trentaine d’années, ce professeur aux facultés de droit et de génétique de la prestigieuse Université Stan­ford, en Californie, étudie les répercussions des nouvelles tech­nologies en santé. « Pour savoir si je risque d’avoir du diabète, mon médecin n’a pas besoin d’analyser mon génome. Il n’a qu’à me regarder ! » dit-il, moqueur, en exhibant une bedaine bien rebondie sous son pull à carreaux noirs et blancs.

Mal manger, fumer, rester sédentaire, vivre dans un milieu défavorisé ou pollué… tous ces éléments jouent un rôle majeur dans notre état de santé, que les marqueurs génétiques ont bien du mal à pronostiquer. Mais la lutte contre la pauvreté et la promotion de saines habitudes de vie, qui pourraient nettement améliorer la santé de la population, sont des sujets beaucoup moins « tripants » pour les chercheurs et les pouvoirs publics que la génomique !


Les risques liés à…

La discrimination. Allons-nous, comme l’écrivait récemment dans le Globe and Mail l’éthicienne britannique Donna Dickenson, passer de la « we medicine », dans laquelle on cherche des remèdes universels, à une « me medicine » individualiste, où les efforts s’orientent en priorité vers les gènes les plus payants ? Va-t-on générer des injustices en écartant certaines personnes sur la base de leur génome ? La majorité des biomarqueurs ont été mis au point sur les populations blanches et ne sont pas près de profiter aux minorités…

La confidentialité. Les Canadiens qui envoient leurs échantillons de salive à des entreprises comme 23andMe, de Californie (qui offre aux internautes de repérer dans leurs génomes des mutations liées à 112 problèmes de santé), n’ont d’autres garanties sur la confidentialité des données que celles de l’entreprise. Qu’adviendra-t-il en cas de faillite ou de rachat ? Le Canada n’a pas d’équivalent du Genetic Information Nondiscrimination Act, voté aux États-Unis en 2008.

La prévention. Les biomarqueurs ne donnent aucune certitude, seulement des pourcentages de risque. Si un gène prédispose 9 fois sur 10 à un cancer du côlon très agressif, on comprend qu’il puisse être prudent d’enlever cet organe de manière préventive. Mais si le risque est de 50 % ? de 20 % ?

L’attente indue. Aux États-Unis, des organisations de patients pressent les autorités d’implanter au plus vite les outils de la médecine personnalisée dans le système de santé. Qu’importe le prix à payer et les risques.

La facilité. Dans l’imaginaire populaire, l’ADN est en train de devenir le passeport universel pour une vie meilleure. Connaissez votre ADN, et vous serez mieux soigné grâce à la phamacogénomique. C’est tellement plus vendeur que de conseiller plus d’exercice et moins de sucre. Mais aussi efficace et peu coûteux ?


Des premiers résultats…

Pour le diabète. À l’Université de Montréal, Pavel Hamet travaille sur un prototype de test pour dépister les diabétiques à risque de complications rénales ou cardiovasculaires. « Pour l’instant, on est obligé d’attendre que celles-ci se manifestent », explique Pavel Hamet. Avec Prognomix, la société qu’il a créée, il espère disposer d’un test d’ici 18 mois.

Pour les maladies psychiatriques et en neurosciences. « D’ici cinq ans, on va pouvoir dépister de 50 % à 60 % des cas de déficience intellectuelle grâce aux gènes, et l’autisme suivra de près », croit Guy Rouleau, du Centre hospitalier de l’Université de Montréal. En psychiatrie, « on fait encore beaucoup de diagnostics au pif », dit-il.

Actuellement, pour traiter une dépression par exemple, on procède par essais et erreurs. Si un biomarqueur pouvait déterminer quel médicament a les meilleures chances d’être le plus approprié, les gains pourraient être énormes. « Pour l’instant, il n’existe aucun outil de ce type en psychiatrie, et je n’en vois pas se profiler à court terme », précise Guy Rouleau.

Pour les maladies cardiovasculaires. Des entreprises vendent déjà des biomarqueurs pour classer les gens atteints de troubles cardiovasculaires selon leur capacité de métaboliser la warfarine. On espère éviter des accidents de surdosage, comme les hémorragies, ou de sous-dosage, comme les thromboses. D’autres tests sont en cours d’élaboration, notamment à l’Institut de cardiologie de Montréal, où le professeur Michael Philips étudie les marqueurs génétiques des maladies cardiovasculaires.

Pour les cancers. « De même qu’on peut faire passer des antibiogrammes aux gens atteints de maladies infectieuses pour repérer le microbe en cause, on croit qu’un genre d' »antioncogramme » pourra dire au médecin quels gènes sont impliqués dans votre cancer et quel médicament vous devriez prendre pour les maintenir inactifs », croit Thomas Hudson, directeur de l’Institut ontarien de recherche sur le cancer, à Toronto. À 51 ans, ce natif d’Arvida préside le Consortium international de génomique du cancer, un vaste regroupement de chercheurs qui veulent repérer les gènes significatifs dans des cancers en analysant le génome de 25 000 tumeurs prélevées chez des gens atteints d’une cinquantaine de types de cancers.

Déjà, pour repérer les mutations cancéreuses les plus significatives, les chercheurs ont proposé plus de 1 000 biomarqueurs. Neuf ont été approuvés par les autorités de santé et peuvent être demandés par les médecins comme analyses de laboratoire.


ÇA BOUGE AU QUÉBEC

C’est aux États-Unis que la médecine personnalisée suscite les espoirs les plus fous. En 2010, le Sénat américain a approuvé la création de l’Office of Personalized Healthcare pour coordonner les efforts dans tout le pays et baser la réforme de la santé sur les nouveaux outils de génomique.

Au Québec, c’est Montréal InVivo qui mène le bal, avec ses 620 organisations membres. Dans son dernier budget, le ministre des Finances, Raymond Bachand, a alloué 20 millions de dollars au développement de la médecine personnalisée, qui s’est ajoutée à la liste des projets mobi­lisateurs recensés dans la Stratégie québécoise de la recherche et de l’innovation. Le secteur privé s’est engagé à fournir 20 millions de dollars. « D’ici peu, nous allons sélec­tionner deux ou trois projets majeurs dans lesquels cet argent sera investi, pour faire une démonstration concrète de ce que cette nouvelle approche peut apporter », annonce Michelle Savoie, directrice de Montréal InVivo. Cet organisme songe déjà à une seconde phase, nécessitant des inves­tis­sements de 60 millions de dollars, d’ici quatre ans. En mai, le gouvernement a aussi débloqué 26 millions de dollars pour Génome Québec, qui financera d’autres projets de recherche.

 

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