Thérapies géniques : de grands espoirs pour la médecine

Des médicaments qui corrigent le génome commencent à traiter des maladies héréditaires et des cancers. Dans l’avenir, ils pourraient cibler des problèmes courants. Mais à quel prix ?

Illustration : Catherine Gauthier pour L’actualité

Depuis cet été, les spécialistes de la thérapie génique — qui permet de corriger des anomalies dans les gènes — ont les yeux tournés vers la Nouvelle-Zélande, où l’entreprise américaine Verve Therapeutics a lancé un premier essai clinique avec 40 personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale. Objectif : avec une seule injection intraveineuse, contrecarrer la mutation responsable de cette maladie héréditaire qui touche 1 personne sur 500. Chez les macaques, les résultats ont été spectaculaires : le médicament a fait baisser le taux de cholestérol de 70 % en deux semaines, sans effets secondaires majeurs et sans qu’il remonte par la suite.

« Si ça fonctionne, ce pourrait être un tournant pour les thérapies géniques à plusieurs titres », dit Yannick Doyon, chercheur spécialisé en ingénierie des génomes à l’Université Laval. D’abord, Verve Therapeutics a d’énormes ambitions : au-delà de ce premier essai, elle espère que sa thérapie pourra se substituer aux statines que prennent des millions de personnes afin de maîtriser leur taux de cholestérol. Ce serait une révolution.

L’histoire des thérapies géniques étant jalonnée d’attentes déçues, les spécialistes se gardent de crier victoire.

Pour acheminer la correction jusqu’aux cellules à modifier, Verve innove en utilisant des nanoparticules de gras du même genre que celles des vaccins à ARN, qui voyagent dans le sang jusqu’aux cellules du foie produisant le cholestérol. Verve teste aussi pour la première fois sur l’humain la technique appelée « édition de base », inventée aux États-Unis en 2016. Sa recette, protégée dans les nanoparticules de gras, corrige une seule lettre sur un des deux brins de l’ADN des cellules du foie. On diminue ainsi les risques de réarrangements indésirables du génome.

L’histoire des thérapies géniques étant jalonnée d’attentes déçues, les spécialistes se gardent de crier victoire avant la publication des résultats, en 2023. Sauf que, depuis 2019, une demi-douzaine de thérapies géniques contre des maladies héréditaires ont été approuvées dans le monde. Des progrès époustouflants ! 

Le Zolgensma, un médicament injectable à 2,8 millions de dollars la dose, qui redonne l’espoir d’une vie normale aux bébés atteints d’une forme d’amyotrophie spinale, est la seule thérapie génique remboursée au Québec, depuis 2021. Sans ce médicament, les enfants doivent subir de douloureux traitements et peuvent mourir avant l’âge de deux ans. Les doses massives de ce vecteur viral entraînent quand même une réaction inflammatoire nécessitant la prise de corticostéroïdes. Cet été, Novartis a annoncé que 2 bébés sur les 2 300 déjà traités étaient décédés à cause de la thérapie.

Québec ne rembourse pas encore le Luxturna, un médicament injecté dans les yeux pour contrer des maladies congénitales de la rétine, qui coûte 850 000 dollars. « Nous sommes prêts à entreprendre les traitements et une dizaine de personnes pourraient en bénéficier chaque année », dit la Dre Cynthia Qian, chirurgienne ophtalmologiste au CHU Sainte-Justine. Comme le médicament peut empêcher des enfants de perdre la vue, et même améliorer leur vision, la spécialiste pense que ses bienfaits justifient son prix. Dans de rares cas, cependant, il a l’effet inverse.

En août 2022, le Roctavian, une thérapie génique contre une forme d’hémophilie, a été approuvé en Europe, tandis que les États-Unis ont donné le feu vert au Zynteglo, contre la thalassémie bêta, qui touche 60 000 bébés par année. C’est le nouveau médicament le plus cher au monde, à 3,6 millions de dollars l’injection.

Si toutes ces thérapies coûtent si cher, c’est d’abord parce qu’il est très difficile de produire les vecteurs viraux. Les nanoparticules, comme celles de Verve Therapeutics, ainsi que d’autres techniques pourraient être une solution. Plusieurs médicaments nécessitent aussi un traitement personnalisé très coûteux et complexe. Dans le cas du Zynteglo, par exemple, il faut prélever des cellules souches sur le patient par une ponction de moelle osseuse, les envoyer pour modification dans l’usine de l’entreprise pharmaceutique, puis les réinjecter après une chimiothérapie de six jours. On est loin d’une simple pilule à avaler !

Depuis 2017, cinq thérapies géniques contre des cancers du sang et de la lymphe ont également été approuvées. Il ne s’agit pas ici de corriger une mutation, mais de modifier des globules blancs du patient afin qu’ils reconnaissent et détruisent ses cellules cancéreuses. Deux de ces thérapies par cellules CAR-T (pour chimeric antigen receptor T-cells, ou lymphocytes T modifiés par récepteurs d’antigènes chimériques), Kymriah et Yescarta, sont remboursées au Québec pour certains types de lymphomes et de leucémies, après l’échec d’autres traitements. 

« Une centaine de patients ont été traités au Québec depuis 2019 », rapporte la Dre Isabelle Fleury, hémato-oncologue à l’hôpital Maisonneuve-Rosemont, première à utiliser les cellules CAR-T au Canada. « La thérapie peut provoquer de fortes réactions, comme de la fièvre, des douleurs, des convulsions ou même des troubles de mémoire, qu’on doit contrôler de très près et traiter avec d’autres médicaments », souligne la spécialiste. Mais avec un traitement de Kymriah, l’espérance de vie passe de moins de six mois à près d’une chance sur deux de dépasser cinq ans. C’est énorme.  

« L’immunothérapie génique va tout changer au traitement des cancers », croit le Dr Denis-Claude Roy, directeur de l’Institut universitaire d’hémato-oncologie et de thérapie cellulaire de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont, où des cellules CAR-T destinées à des essais cliniques sont produites depuis 2019. D’ici 5 ans, estime-t-il, une dizaine d’autres thérapies de ce type verront le jour, et peut-être une centaine d’ici 10 ans. « On note des résultats intéressants pour des tumeurs solides tels des cancers du sein ou du poumon. »

Toutes les thérapies géniques approuvées jusqu’à présent reposent sur des avancées scientifiques antérieures à la découverte des « ciseaux moléculaires » CRISPR, inventés en 2012. Or, cette technique cible des régions du génome plus précises et est bien plus facile à maîtriser, ce qui élargit le champ des possibles pour de futures thérapies. Deux premiers médicaments basés sur CRISPR pourraient être autorisés dès 2023, contre la thalassémie bêta et l’anémie falciforme. 

Cette dernière maladie, très douloureuse, touche 4,4 millions de personnes sur la planète, principalement des Noirs, et oblige les patients à recevoir de multiples transfusions pour rester en vie. En 2019, Victoria Gray, une Américaine de 34 ans, est devenue la première personne au monde à avoir été traitée par CRISPR contre l’anémie falciforme, lors d’un essai clinique. Aujourd’hui, cette mère de quatre enfants ne présente plus de symptômes et ne doit subir aucun traitement.

Des milliers d’essais en laboratoire avec CRISPR et l’édition de base sont en cours contre une multitude d’autres maladies, certains à des stades encore très précoces. Des chercheurs, dont Jacques P. Tremblay à l’Université Laval, se sont attaqués à des maladies comme la forme génétique de l’alzheimer. Mais il y a un monde entre des expériences menées sur les souris et des thérapies utilisées en clinique ! 

Yannick Doyon recommande d’ailleurs la prudence quant à l’avenir des thérapies géniques. Il reste bien des questions sur la durée de leur efficacité, et des médicaments ne verront pas le jour faute de profitabilité pour les entreprises. En 2012, le Glybera, la toute première thérapie génique, avait été retiré du marché aussitôt autorisé, après le traitement d’une seule personne. Signe que le problème perdure, la société Orchard Therapeutics vient de renoncer au développement de ses thérapies contre des déficits immunitaires congénitaux, qui ne sont pas rentables. L’un de ses médicaments, le Strimvelis, a pourtant déjà été approuvé en Europe et est très efficace pour traiter des enfants-bulles, qui peuvent mourir à la moindre infection. De nombreux chercheurs réclament un financement public accru pour ces thérapies. Mais les gouvernements sont-ils prêts à investir ? Ça reste à voir.

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