Trop bons pour être vrais ? L’efficacité de certains médicaments remise en cause.

Selon deux chercheurs américains, la chute du taux de succès des essais cliniques s’explique par l’instauration de nouvelles règles de transparence.

Une nouvelle étude montre qu’on a peut-être surestimé les bienfaits des médicaments évalués avant l’an 2000. Les essais cliniques dont ils ont fait l’objet ont été beaucoup plus nombreux à leur trouver des bienfaits que les essais plus récents.

Robert Kaplan et Veronica Irving, deux chercheurs américains, ont analysé les essais cliniques portant sur des médicaments ou des compléments alimentaires susceptibles de prévenir ou de traiter des maladies cardiovasculaires menés entre 1970 et 2012. Leur étude a été publiée en août dans la revue PLoS One.

Au total, ils ont analysé 55 essais cliniques d’envergure en cardiologie, auxquels avaient participé des chercheurs de l’Institut national du cœur, des poumons et du sang des États-Unis (NHLBI). Parmi les 30 menés entre 1970 et 2000, 57 % concluaient à un bénéfice important du produit à l’essai. Sur les 25 publiés après 2000, seuls 2 essais (soit 8 %) ont montré un avantage du produit testé sur le placébo. Le quart des essais menés avant 2000 concluaient à une baisse de mortalité, aucun après 2000. Toute une différence !

L’analyse des chercheurs tend à démontrer que les résultats d’essais cliniques annoncés jusqu’en 2000 étaient sans doute un peu trop beaux pour être vrais.

La transparence en cause

Selon Robert Kaplan et Veronica Irving, cette chute du taux de succès des essais cliniques s’explique par l’instauration de nouvelles règles de transparence.

À partir de 2000, le NHLBI a en effet exigé que tous les essais cliniques qu’il finançait soient enregistrés dans la base de données publique ClinicalTrials.gov. Aujourd’hui, ClinicalTrials.gov recense près de 200 000 essais cliniques menés dans 190 pays.

Il est aussi devenu obligatoire, lors de l’enregistrement d’un essai dans cette base de données, d’indiquer quels critères seraient considérés pour évaluer l’efficacité de la substance testée (par exemple, l’incidence sur la mortalité, sur le taux de cholestérol ou sur le nombre d’infarctus…).

Les essais cliniques réalisés avant cette date ont aussi été intégrés à ClinicalTrials.gov. Mais leurs responsables n’avaient pas à indiquer a priori quels critères seraient évalués. Ils ont donc pu choisir, et divulguer, après coup, seulement ceux qui tendaient à démontrer l’efficacité du produit à l’essai.

Cette technique dite du «cherry-picking» est connue pour être fréquemment utilisée pour faire dire à la science ce qu’on veut, en matière de médicaments comme de changements climatiques, par exemple.

Les nouvelles règles de transparence ont donc rendu les essais cliniques beaucoup plus fiables.

D’autres explications ?

Kaplan et Irving se sont intéressés au financement de ces essais, pour voir s’il avait pu influencer leurs résultats. On aurait pu penser, en effet, qu’un taux d’échec plus élevé pouvait être lié à une moins grande implication d’entreprises susceptibles de commercialiser la substance à l’essai.

Or, en 2000, le Comité international des éditeurs de journaux médicaux (ICMJE) a exigé que les sources de financement d’un essai soient indiquées lors de la publication des résultats. Les chercheurs ont pu constater que 92 % des essais publiés après cette date avaient reçu un financement industriel. Ce n’est donc pas leur indépendance de l’industrie qui peut expliquer pourquoi les essais sont devenus nettement moins concluants.

Des médicaments plus durs à trouver?

Se pourrait-il aussi qu’il soit devenu de plus en plus difficile de trouver des médicaments contre les maladies cardiovasculaires ? C’est sans doute vrai en général, reconnaissent les chercheurs. Mais selon eux, cela ne suffit pas à expliquer pourquoi, d’un coup, les essais cliniques n’ont plus réussi à faire la preuve de l’efficacité des médicaments.

Refaire les essais ?

Une bonne partie des médicaments utilisés aujourd’hui pour traiter des troubles comme l’hypertension ou un taux de cholestérol trop élevé ont été approuvés et recommandés sur la base d’essais cliniques menés avant 2000.

Au vu de cette étude, il est probable que si on refaisait les essais cliniques aujourd’hui,  on s’apercevrait que de nombreux médicaments sont bien moins bénéfiques que ce qu’on croit.

Les gouvernements devraient-ils relancer des essais cliniques sur ces produits ou exiger des entreprises qu’elles le fassent ? Malgré l’investissement important, le jeu en vaudrait sans doute la chandelle, surtout pour des médicaments controversés comme les statines.

Robert Kaplan et Veronica Irving rappellent les résultats de la Women’s Health Initiative, une série d’essais cliniques menés par les National Institutes of Health qui ont évalué de manière indépendante, et en toute transparence, l’efficacité de la thérapie de remplacement hormonal pour les femmes ménopausées, à compter de 1991.

Ce traitement hormonal avait montré des résultats spectaculaires lors des essais cliniques menés par les industriels. Mais les résultats des essais cliniques de la WHI se sont avérés nettement moins concluants.

Selon une analyse économique publiée en 2014, les nouvelles recommandations auxquelles sont arrivés les chercheurs à l’issue des études de la WHI ont entre autres permis d’éviter 126 000 cancers du sein et 76 000 cas de maladies cardiovasculaires. Elles se sont traduites par un gain substantiel sur la mortalité et par des économies de 35,2 milliards de dollars pour le système de santé américain.

Chaque dollar investi dans cette étude a donc rapporté 140 dollars. Alors que les budgets de santé explosent et qu’on parle de plus en plus de surdiagnostic, les gouvernements auraient sans doute un bon ménage à faire dans notre pharmacie !

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4 commentaires
Les commentaires sont fermés.

Je suis très perplexe des conclusions de ces deux auteurs.
D’abord dans leur analyse ils combinent les résultats d’études sur des sur des compléments alimentaires et des études sur des médicaments! Ce n’est pas sérieux et cela en dit déjà pas mal sur la méthodologie des auteurs.
Ensuite, ils comparent des résultats pour ces mêmes « produits » avant et après l’an 2000, sans nous dire s’il s’agissait de la même indication chez des patients semblables. C’est important: une fois une indication prouvée ils vont l’évaluer chez des groupes de patients mois à risque ou dans une toute nouvelle indication et l’étude peut s’avérer un échec.

Les auteurs disent qu’avant l’an 2000 et l’arrivée du site clinical trial.gov toutes les études étaient faites un peu au hasard et on choisissait les résultats qui faisaient notre affaire. Ce fut peut-être le cas pour de très petites études publiées dans des revues de complaisance mais certainement pas pour les grandes études qui ont permis l’approbation de ces médicaments. Des garde-fous existaient: les comités d’éthique de ces études, les comités de révision des revues scientifiques (essayez de publier un article broche-à foin dans le New-England!) et surtout le FDA et Santé-Canada. Ces organismes vont exiger toutes les données brutes provenant de ces études et pas seulement ce qui a été publié. Même en 1970 ils n’auraient jamais pris au sérieux des résultats qui n’étaient pas reliés aux objectifs pré-établis de l’étude. Ils les auraient obligés de faire une nouvelle étude avec de nouveaux objectifs!

Si on parle de suppléments alimentaires, alors là c’est peut-être possible…

Les données des études subventionnées par l industrie pharmaceutique sont jalousement gardées et ne sont nullement disponibles aux chercheurs indépendants pour vérification, comme par exemple les données des études sur les statines qui sont peut être la plus supercherie des temps modernes depuis les saignées et les lobotomies, voir http://www.bmj.com/campaign/statins-open-data

Jean a entièrement raison. Allez voir l’étude en question et regardez ces essais cliniques. On compare des pommes et des tomates.

Après l’an 2000, sur les 25 études répertoriées dans l’article original de PlosOne, on a testé plusieurs produits avec des mécanismes d’action différents des statines, ainsi que des produits naturels (2 études avec des vitamines, une avec des acides gras, 5 avec des hormones oestrogéniques) qui n’ont aucun effet, et ce n’est pas trop une surprise. On a même testé un antibiotique, le magnésium, de l’insuline et un traitement contre la dépression. Ça fait donc facilement 12 études sur 25 ou on ne s’attendrait pas vraiment à des résultats probants. Je doute même que plusieurs de ces produits aient été testés avec succès sur des modèles animaux reliés aux maladies cardiovasculaires avant d’être testés sur les humains.

Alors, si le meilleur traitement se fait avec les statines, suivant un mécanisme d’action découvert avant les années 2000, et qu’on tente depuis de découvrir de nouveaux mécanismes d’action, il n’est pas étonnant de voir le taux de succès chuter, surtout avec des produits naturels…

Je pense que le comité de révision de PlosOne n’a pas fait son travail critique de façon professionnelle pour laisser passer des conclusions difficilement défendables.

Michel Belley
chercheur en chimie médicinale pendant 26 ans