Recherchons patients « naïfs »

De plus en plus de géants pharmaceutiques testent leurs nouveaux médicaments dans les pays pauvres, moins tatillons. Faut-il douter des résultats? Voici un article que L’actualité avait publié à ce sujet en 2006.

Photo : iStockphoto

Au pied du monastère Saint-Michel, dont les dômes d’or dominent Kiev, se trouve un immeuble un peu délabré. Il abrite, au sous-sol, une petite association d’aide aux personnes séropositives, Vertikal. Sa tâche est colossale: le groupe milite pour que les malades ukrainiens aient accès aux trithérapies. À l’heure actuelle, c’est le cas de 2 600 séropositifs, alors que les Nations unies estiment que 80 000 devraient déjà être sous traitement! Il ne faut donc pas s’étonner si Vertikal rapporte que, pour obtenir des médicaments, des malades ont déjà accepté de participer à des essais cliniques, des études visant à déterminer l’efficacité de nouveaux traitements.

En Ukraine, comme ailleurs dans l’ex-bloc de l’Est, de grands groupes pharmaceutiques testent des médicaments. Dans le passé, ceux-ci étaient soumis à des essais là où ils étaient vendus: en Amérique du Nord (les États-Unis représentent 40% du marché mondial) et en Europe. Depuis les années 1990, toutefois, la recherche se délocalise vers les « marchés émergents ». Jean-Pierre Garnier, président de GlaxoSmithKline, la plus importante firme pharmaceutique au monde après Pfizer, confiait récemment au magazine américain Fortune que c’est là qu’auraient lieu la moitié des essais cliniques effectués par son entreprise d’ici 2007.

Le mouvement est déjà bien engagé. Fer de lance de l’industrie, les « sociétés de recherche sous contrat » (SRC) ont déjà ouvert des bureaux dans l’ex-bloc soviétique et en Afrique. Ce mouvement est même « massif », selon Emmanuel Sève, auteur d’une étude sur le redéploiement des groupes pharmaceutiques pour Precepta, cabinet d’études français sur les entreprises.

Pour saisir l’ampleur de la ruée vers l’est et le sud, il suffit de consulter le site Internet que les National Institutes of Health (voir « Le campus de l’impossible », 1er nov. 2005) consacrent aux principaux essais cliniques menés dans le monde (www.clinicaltrials.gov).

Prenons un exemple: le fondaparinux, médicament que le laboratoire britannique GlaxoSmithKline commercialise sous le nom d’Arixtra. Cet anticoagulant diminue les risques de thrombose chez les personnes opérées de la hanche ou du genou. Son fabricant croit que cette molécule pourrait aussi réduire les risques de récidive après un infarctus. Pour s’en assurer, on a recruté 12 000 patients dans des centaines de « sites », nom qu’on donne aux hôpitaux ou cliniques qui participent à de telles études. Leur emplacement géographique en dit long sur la délocalisation en cours: l’Europe de l’Ouest se taille la part du lion, mais les 19 « sites » nord-américains, dont l’Institut de cardiologie de Montréal, font pâle figure comparativement aux 27 du Brésil, aux 33 de la Pologne et aux 63 de l’ex-Union soviétique.

Il n’est pas absurde de tester des médicaments auprès de volontaires depuis Saint-Pétersbourg jusqu’à Johannesburg, surtout pendant les phases 2 et 3 des essais (voir l’encadré ci-dessous). Les chercheurs peuvent ainsi connaître les effets d’une molécule sur des sujets dont le patrimoine génétique et les habitudes alimentaires varient d’un continent à l’autre. Mais la recherche menée dans des pays pauvres, souvent marqués par la corruption, la faiblesse de l’État et la désorganisation de la société civile, soulève d’épineuses questions, y compris la plus délicate: des sociétés pharmaceutiques délocalisent-elles leurs essais cliniques pour contourner les contraintes que leur opposent, dans les pays riches, les tribunaux et les défenseurs de la santé publique?

Oui, répond le Dr Jean-Philippe Chippaux, de l’Institut de recherche pour le développement, à Paris, un spécialiste de l’Afrique. « Des firmes pharmaceutiques organisent des essais cliniques au mépris de l’éthique et de la sécurité des patients, soutient-il: absence de consentement des sujets, information sommaire, contrôle thérapeutique insuffisant, faible bénéfice pour les malades ou la population… »

Non, répond le Dr Philippe Kourilsky, ex-directeur général de l’Institut Pasteur, à Paris, qui estime qu’il faut, au contraire, assouplir les contraintes réglementaires pour que les chercheurs s’attaquent enfin aux « maladies négligées » (voir « Trêve de prudence! », p. 49).

Avec le vieillissement de la population, l’industrie pharmaceutique devrait logiquement être la plus profitable de l’économie mondiale. Ce n’est pas le cas, parce qu’elle subit un manque à gagner chaque fois qu’un de ses brevets tombe dans le domaine public et qu’une molécule est copiée et vendue sous forme de générique. Les entreprises doivent donc se lancer dans la course au médicament-vedette, celui qui rapportera des milliards à son fabricant.

Le hic, c’est que la mise au point d’un médicament est longue (plus de 10 ans), onéreuse (des centaines de millions de dollars) et de plus en plus incertaine. En 2002, l’agence américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques, la Food and Drug Administration, dont le feu vert est essentiel pour percer le juteux marché des États-Unis, n’a approuvé que 18 nouvelles molécules!

En Ukraine, la progression des essais cliniques a été fulgurante. En 1996, seulement six tests ont été effectués. Une décennie plus tard, on y procède annuellement à une centaine d’études. Les laboratoires américains Pfizer et Johnson & Johnson, le français Sanofi-Aventis, l’allemand Boehringer Ingelheim et le suisse Roche y font des essais cliniques directement ou par l’intermédiaire de SRC.

Si tester un médicament dans un pays pauvre coûte moins cher qu’en Amérique du Nord, c’est surtout parce que cela va plus vite. En gagnant quelques mois à l’étape de la recherche, les laboratoires espèrent commercialiser leurs produits le plus rapidement possible. Nul besoin de publier des petites annonces dans les journaux de Kiev, comme on le fait parfois à Montréal, pour recruter des volontaires: les médecins se chargent d’en trouver parmi leurs patients. Ils privilégient les sujets n’ayant pas déjà pris de comprimés semblables à ceux qu’on teste. Dans le jargon de l’industrie, on qualifie ces volontaires de « patients naïfs ».

L’Ukraine en regorge. Prenons le cas des hormones féminines. En Amérique du Nord, presque toutes les femmes de 40 ans en ont déjà pris. La pilule y a connu un tel succès que la population féminine n’est plus, en matière d’hormones, « naïve ». En Ukraine, c’est le contraire, selon le Dr Alexander Skorobogatko, directeur de SMO-Ukraine et spécialiste des essais cliniques: presque aucune femme de 40 ans n’aurait pris d’hormones. La pilule anticonceptionnelle de l’ex-bloc soviétique, fabriquée en Hongrie ou en Allemagne de l’Est, était difficile à obtenir à Kiev (contrairement à l’avortement).

Le Dr Skorobogatko, la trentaine studieuse, m’a donné rendez-vous dans un café français de Kiev que fréquente l’élite postcommuniste. Le café est sirupeux, le CD de Mireille Mathieu qui tourne en boucle aussi. Pour un peu, on se croirait à Paris. Mais le portrait que le Dr Skorobogatko brosse de ses compatriotes montre à quel point ils sont loin des Français, grands consommateurs de cachets de toutes sortes, et des Occidentaux en général.

La « mentalité slave », explique-t-il, fait que les Ukrainiens se méfient des médicaments. En clair: les malades consulteraient un médecin uniquement lorsque la douleur ou la gêne deviendraient insupportables, même lorsqu’il s’agit de pathologies graves, comme la maladie de Parkinson. Quand un laboratoire cherche à savoir si une nouvelle molécule soulage les symptômes des parkinsoniens, par exemple, il est donc logique qu’il se tourne vers un bassin de « patients naïfs » ukrainiens.

Ces derniers sont demandeurs. Dans un pays où un habitant sur trois vit sous le seuil de la pauvreté, la participation à un essai thérapeutique est l’occasion d’avoir accès à un traitement que les malades ne peuvent pas toujours se permettre. « Dans certains cas, les personnes qui ont besoin de médicaments très coûteux, pour traiter un cancer, par exemple, participent à un essai clinique afin de les obtenir », dit Tetyana Yefimtseva, « numéro deux » du Centre pharmacologique d’État, la petite structure qui, au sein du ministère de la Santé, chapeaute ces études.

À Kiev, l’Institut de cardiologie est mieux connu sous le nom d’Institut (Mykola) Strajesko, du nom du médecin et héros soviétique dont un buste en bronze veille sur l’entrée. Cette clinique est dirigée par un des plus célèbres médecins d’Ukraine, le Dr Alexander Parkhomenko. Barbe grise, blouse blanche, verbe haut, il dirige des essais cliniques depuis plus de 20 ans. Avant la chute du mur de Berlin, ses travaux étaient tenus secrets. Aujourd’hui, ils sont souvent publiés dans des revues scientifiques, gage d’une reconnaissance internationale qui rejaillit sur son établissement, lequel en a bien besoin.

L’Ukraine ne consacre que 3% de son produit intérieur brut aux soins de santé, et des hôpitaux publics comme l’Institut Strajesko sont moins bien équipés qu’avant l’indépendance, en 1991. Cela les incite à collaborer avec l’industrie pharmaceutique dans l’espoir d’obtenir du matériel. Il arrive que de grandes entreprises leur prêtent des appareils d’imagerie par résonance magnétique ou leur fassent des cadeaux: tapis roulants pour effectuer des épreuves d’effort, congélateurs, télécopieurs et même ordinateurs.

Le comité de déontologie au sein du ministère ukrainien de la Santé n’a pas trouvé à redire, même si dans les pays riches une telle générosité n’inspirerait pas confiance. « Cela soulève des questions morales et déontologiques », dit l’avocat Pierre Deschamps, membre du comité d’éthique de la recherche de la Faculté de médecine de l’Université McGill. « On peut penser que les entreprises font ces dons pour des raisons qu’elles seules connaissent. On peut se demander si cela ne fait pas partie d’une stratégie de leur part. Idéalement, cela ne devrait pas se faire. Cela n’a rien à voir avec une Céline Dion qui donne un million de dollars à l’Hôpital Sainte-Justine. »

Malgré leur manque de moyens, les chercheurs ukrainiens sont souvent de haut niveau. Dans le service du Dr Parkhomenko, par exemple, tous les médecins sont titulaires de ce qu’on appelle au Québec un doctorat, le diplôme qu’on exige des professeurs de médecine. « L’Ukraine n’est quand même pas la République centrafricaine! » dit-il. Les médecins ukrainiens, cependant, ne gagnent pas plus que leurs collègues africains: environ 175 dollars par mois. Dans une ville comme Kiev, où le coût de la vie est plus élevé qu’à Washington ou à Toronto, c’est dérisoire.

Ceux qui dirigent des essais cliniques touchent une prime en fonction du nombre de patients qu’ils recrutent, ce qui soulève une autre question: ne risquent-ils pas, pour joindre les deux bouts, d’inclure dans leur échantillon des patients qui devraient en être exclus? (Au Québec, la rémunération des chercheurs en fonction du nombre de recrues est « fortement déconseillée », selon Pierre Deschamps.) Les spécialistes ukrainiens rétorquent que les critères d’inclusion sont surveillés de près par des vérificateurs indépendants.

L’Ukraine est l’un des pays les plus corrompus d’Europe, selon l’ONG Transparency International, et ce fléau n’épargne pas l’hôpital. Bien que les soins soient en principe gratuits, les pots-de-vin sont monnaie courante, ne serait-ce que pour inciter les infirmières à changer les draps. Un chercheur pourrait-il aller jusqu’à inclure dans une étude un malade qui, dans l’espoir d’être mieux soigné, lui donnerait un petit quelque chose?

MDS Pharma Services est une SRC qui possède des bureaux sur tous les continents, y compris à Kiev et à Montréal (où elle s’appelle Services Pharma MDS). Au siège de l’entreprise, en Pennsylvanie, Alan Morgan, responsable du développement clinique international, se dit conscient des risques inhérents à la recherche dans un pays comme l’Ukraine. « Ce serait contraire à la déontologie si, dans un pays, des patients « encourageaient » un médecin à les inclure dans un essai clinique, précise-t-il. Mais nous ne le saurions pas nécessairement. Ce que nous saurions, toutefois, c’est si les patients admis respectaient les critères d’inclusion. » Quintiles, principale SRC d’Ukraine, n’écarte pas non plus la possibilité que la chose puisse arriver, du moins en théorie. Mais son responsable, le Dr Sergey Gromov, dit qu’aucun cas de fraude n’a été signalé depuis que la société a ouvert ses portes, en 1996.

En Ukraine comme ailleurs, il faut que les volontaires donnent leur « consentement éclairé », le noeud du problème lorsqu’il s’agit de déontologie. En principe, les patients doivent pouvoir refuser de participer. Mais personne ne dit non à un médecin comme le Dr Parkhomenko. « Je sais comment m’y prendre pour faire comprendre aux patients qu’ils doivent participer, dit-il. Je suis chef de la Cardiologie. Mon nom est très, très célèbre. Pour les gens, ma parole est très importante. » Pour ceux qui jettent un oeil critique sur les études cliniques, c’est là que le bât blesse: la parole du médecin, estiment-ils, ne devrait pas être parole d’évangile. « Les patients suivent leur médecin comme leur prêtre », constate le Dr Skorobogatko.

Les laboratoires ont d’autres bonnes raisons de faire de la recherche dans l’ex-URSS: cela leur permet de présenter leurs produits à des médecins qui, espèrent-ils, les prescriront un jour. La promotion représente 25% du prix d’un médicament, et les essais cliniques donnent l’occasion aux entreprises de se faire connaître dans les « marchés émergents ».

L’industrie pharmaceutique, d’un naturel discret, ne claironne pas qu’elle est en train de sous-traiter la recherche. Abbott, Bristol-Myers, GlaxoSmithKline, Roche, Schering-Plough, Sanofi-Aventis… la plupart des entreprises à qui j’ai demandé (au téléphone ou par courriel) des précisions sur l’importance des essais cliniques ne m’ont pas répondu. Toutefois, Novartis, Pfizer et Boehringer Ingelheim m’ont fait savoir que, respectivement, 15%, 20% et 30% de leurs études avaient lieu dans des marchés émergents, et que ce pourcentage allait sûrement augmenter.

Le Québec, où les grandes sociétés pharmaceutiques font appel à une vingtaine de SRC, a su tirer son épingle du jeu jusqu’à maintenant. Ces SRC, qui donnent du travail à 4 000 personnes, permettent à Montréal d’occuper une place de choix sur le marché des essais cliniques.

La concurrence venue de l’est et du sud n’inquiète pas outre mesure Michel Leblanc, vice-président de Montréal International, organisme qui cherche à attirer des investisseurs étrangers. Le Québec posséderait, dit-il, de vrais atouts, notamment ses technologies d’avant-garde. « C’est la mondialisation. Nous sommes prêts à défendre notre place. L’enjeu est de rester à la fine pointe des nouveaux processus. »

La question, bien entendu, ne se pose pas de la même façon dans les pays pauvres. Pour les malades les plus démunis, du moins ceux qui courent les risques inhérents à toute étude – un essai ukrainien sur 10 est interrompu en cours de route pour diverses raisons -, l’enjeu est de rester vivants.

                                                             DES CHERCHEURS QUI SE FENDENT EN QUATRE >>


DES CHERCHEURS QUI SE FENDENT EN QUATRE

 

Les essais cliniques comportent quatre phases :

Phase 1
L’objectif est d’évaluer la toxicité d’un médicament, notamment de déterminer sa dose maximale. On fait appel à un petit nombre de volontaires non malades (sauf dans le cas du sida et de certains cancers), qui seront rémunérés.

Phase 2
Cette étape permet de savoir si le médicament (administré à des centaines de personnes) est efficace et quels en sont les risques et effets secondaires.

Phase 3
Pour en évaluer l’efficacité et les risques avec plus de précision, le médicament est donné à plusieurs milliers de malades. Après cette phase, le fabricant peut demander une autorisation de mise sur le marché.

Phase 4
Après la commercialisation du médicament, cette phase, faisant appel à des dizaines de milliers de personnes, permet d’obtenir de l’information supplémentaire, notamment sur des effets indésirables rares.

 

* * *
VICTIMES DE LA SCIENCE?

Au Cameroun, en 2004, une controverse a éclaté autour d’essais cliniques menés sur des prostituées recrutées bien malgré elles…

Au Cameroun, la presse a titré: « L’affaire des prostituées cobayes ». A-t-on abusé de 400 femmes de la ville de Douala pour expérimenter un traitement antisida? Le débat est ouvert.

Les médecins prescrivent souvent aux personnes séropositives du Viread, nom que le laboratoire américain Gilead Sciences a donné au ténofovir. En association avec d’autres antirétroviraux, cette pilule bleue est efficace et bien tolérée. Des chercheurs ont constaté, par ailleurs, que le Viread réduisait les risques de contamination chez les singes à qui un virus semblable au VIH avait été injecté. Ce médicament pouvait-il mettre à l’abri du sida les personnes ayant un comportement « à risque »?

Pour le savoir, des chercheurs ont recruté des volontaires séronégatifs dans huit pays, principalement en Afrique (Cameroun, Nigeria, Malawi, Botswana et Ghana). Grâce à l’appui de la fondation Bill et Melinda Gates, une SRC américaine, Family Health International (FHI), a enrôlé plus de 400 prostituées camerounaises.

Des militants antisida français ont condamné cette étude, notamment parce que les participantes, souvent peu instruites, en comprenaient mal les tenants et aboutissants. Leur consentement était-il vraiment « éclairé »? « Il y a des témoignages qui nous portent à croire que certaines femmes pensaient qu’on leur donnait une espèce de vaccin », dit Fabrice Pilorgé, d’Act Up-Paris, qui s’est rendu au Cameroun en pleine controverse, en 2004.

Ce n’était pas un vaccin, bien sûr, et le médicament allait peut-être réduire les risques d’une infection (sans les éliminer) si ces femmes avaient des rapports sexuels non protégés. Les militants antisida s’inquiétaient tout particulièrement du refus de FHI de fournir des antirétroviraux aux femmes qui deviendraient séropositives pendant l’étude. Il s’agissait, à leurs yeux, d’une violation de l’esprit de la déclaration d’Helsinki (1964) et du code de Nuremberg (1947), qui fixent les principes déontologiques de la recherche. Les autorités sanitaires camerounaises ont bloqué l’étude en 2005. Elle a par la suite été interrompue au Nigeria et au Malawi.